Auf der ersten Streckenhälfte begleitet der Nord-Süd-Weg die Panke von der nördlichen Stadtgrenze im Pankower Ortsteil Buch bis zur historischen Mündung der Panke in die Spree gegenüber dem Bahnhof Friedrichstraße. Die Panke ist Berlins drittlängster Fluss. Auf ihrem Weg durch den Bezirk Pankow, der ihr seinen Namen verdankt, quert der Weg verschiedene Parkanlagen wie den Schlosspark Buch, den Schlosspark Schönhausen und den Bürgerpark Pankow.. Die Südpanke beginnt südlich der Brücke über die Schulzendorfer Straße. Dort wurde die Panke künstlich in den Nordhafen geführt. Der ursprüngliche Panke-Verlauf zwischen Schulzendorfer Straße und Spree wird heute Südpanke genannt und liegt an einigen Stellen leider unter der Erde.
Nach der Mündung der Südpanke in die Spree verläuft der Nord-Süd-Weg durch das historische Zentrum Berlins inklusive Reichstag, Brandenburger Tor und Potsdamer Platz. Über die Parkanlagen am Gleisdreieck, dem Dora-Dunker-Park
und dem Hans-Baluschek-Park , die entlang der S-Bahn-Trasse angelegt wurden, erreicht man den Teltowkanal am Hafen Mariendorf. Nach der Teltowkanal-Querung folgt man der S-Bahn-Trasse nach Lankwitz, wo der Nord-Süd-Weg mehrere kleine Grünzüge und den Freizeitpark Marienfelde durchquert, der auf einer ehemaligen Mülldeponie errichtet wurde. Südlich des Wäldchens am Königsgraben erreicht man schließlich die Marienfelder Feldmark, wo der Nord-Süd-Weg an der Stadtgrenze am Berliner Mauerweg endet.