Während der Regentschaft Friedrich II (1740-1786) im 18. Jahrhundert wurde Preußen zur europäischen Großmacht. Repräsentationsbauten bestimmen noch heute das Stadtbild in der Berliner Mitte, wie zum Beispiel das Zeughaus, das Forum Friedericianum mit der Staatsoper, Unter den Linden, die Alte Bibliothek (heutige Humboldt-Universität) und die St.-Hedwigs-Kathedrale.
Es folgte im Jahre 1806 die Besetzung Berlins durch Napoleon.
Im März 1848 kam es zur Revolte des Bürgertums, der sogenannten Märzrevolution. Zahlreiche ehemalige Barrikadenstandorte der Kämpfe von 1848 sind heute im Ortsteil Mitte mit Gedenktafeln markiert, unter anderem auf dem Alexanderplatz sowie dem Gendarmenmarkt.
Es folgte die Gründung des Deutschen Reiches in Versailles: Berlin wird die Hauptstadt Deutschlands. Der Bedeutungsgewinn und die Industrialisierung führten zu einem starken Wachstum der Stadt: vor dem Oranienburger Tor siedelten sich seit 1823 Eisengießereien und Maschinenbaubetriebe an, genannt „Feuerland“.
1933 begann die Verfolgung der 170 000 Juden durch die Machergreifung der Nationalsozialisten. Diese steckten vom 9. zum 10. November 1938 auch in Berlin die Synagogen in Brand. Viele Orte der Machtdemonstration sowie der Machtausübung befanden sich in Berlin-Mitte.
Mit Ende des Zweiten Weltkrieges 1945 waren über 600 000 Berliner Wohnungen völlig zerstört, es lebten nur noch 2,8 Millionen Menschen in der Ruinenstadt. Berlin-Mitte gehörte (nach Beschluss der Alliierten) zum sowjetischen Sektor.
1961 wurde die Berliner Mauer gebaut. Berlin-Mitte wird als Teil des ehemaligen Ost-Berlin zum repräsentativen Zentrum der Hauptstadt der DDR (viele Regierungsgebäude, z.B. Staatsratsgebäude und Außenministerium). 1989 kam es zum Fall der Berliner Mauer und zur Wiedervereinigung des geteilten Deutschlands.
Mit der Bezirksfusion am im Januar 2001 wird Mitte ein Ortsteil vom neuen Bezirk Mitte von Berlin.
