Während des Zweiten Weltkriegs wurde die Leipziger Straße fast völlig zerstört. Auch das Kaufhaus Wertheim, bis dahin Anziehungspunkt in der Leipziger Straße, wurde während des Krieges stark beschädigt. Nach dem Abriss der Ruinen eröffnete Anfang der 90er Jahre in den noch erhaltenen Tresorräumen des Kaufhauses der legendäre Techno-Club Tresor. An gleicher Stelle die einst das Warenhaus Wertheim eröffnete im September 2014 das Einkaufszentrum "Mall of Berlin".
1970 begann der systematische Wiederaufbau des östlichen Teils ab Friedrichstraße mit 2000 Wohnungen. Zugleich wurde die Straße verbreitert und mit der Gertraudenstraße verbunden. Während der deutschen Teilung endete die Leipziger Straße als Sackgasse. Nach der Wiedervereinigung erhielt sie ihre Bedeutung als wichtige Durchfahrtsstraße zurück.