Der bisherige Bezirk Weißensee vereinte vier mittelalterliche Siedlungskerne aus dem Berliner Raum: Karow, Blankenburg, Heinersdorf und Weißensee selbst. Alle sind nachweislich im frühen 13. Jh. entstanden, ihre Entwicklung verlief aber sehr unterschiedlich.

Weißensee wurde Anfang des 13. Jahrhunderts als Straßendorf nahe der von Berlin nach Bernau und weiter nach Nordosten führenden alten Handelsstraße gegründet. Für Weißensee bildete der fischreiche See einen wichtigen Erwerbszweig, so dass sich der Ort an seinem Ostufer ausbreiten konnte. Die ältesten Teile der Pfarrkirche an der Falkenberger Straße stammen aus jener Zeit. Die erste urkundliche Erwähnung Weißensees stammt aus dem Jahre 1313. Das 1540 im ausgehenden Mittelalter eingerichtete Rittergut wurde mehrfach geteilt und wechselte bis ins 19. Jahrhundert häufig die Besitzer. Carl Gottlob von Nüßler errichtete am Südufer des Sees ein schlichtes Gutshaus, das 1859 durch  ein schlossähnliches Gebäude ersetzt und mit einem Landschaftspark, dem heutigen Park am Weißen See, umgeben wurde. 1874 wurde das Schloss zu einem Restaurant umgebaut und zu einer vielbesuchten Vergnügungsstätte, die 1919 durch Brand zerstört wurde.

1872 erwarb der Hamburger Großkaufmann Gustav Adolf Schön große Flächen Weißensees, die er anschließend spekulativ veräußerte. Die günstige Lage zum Berliner Stadtgebiet setzte einen umfangreichen Wohnungsbau in Gang. Der Unternehmer Ernst Gäbler gründete die “Baugesellschaft für Mittelwohnungen” und errichtete südöstlich der ehem. Königschaussee, der heutigen Berliner Allee, das "Französische Viertel", dass seit 1951 Komponistenviertel heißt. Nach 1875 wurde ein benachbartes, vierzig Hektar großes Areal von der Jüdischen Gemeinde zur Einrichtung eines neuen Begräbnisplatzes erworben, der 1880 eingeweiht wurde. 1880 wurde der ehemalige Weißenseer Gutsbezirk in eine Landgemeinde mit dem Namen Neu-Weißensee umgewandelt, die 1895 bereits 25000 Einwohner zählte. 1905 erfolgte die Vereinigung des Dorfes Weißensee mit Neu-Weißensee zur Landgemeinde Weißensee, was zur Folge hatte, dass nun auch das Dorf allmählich städtischen Charakter annahm. Während der Gründerjahre entwickelte sich auch die verkehrstechnische Erschließung Weißensees. Die 1872 eröffnete Berliner Ringbahn erhielt 1875 einen Bahnhof Weißensee, den heutigen S-Bahnhof Greifswalder Straße. Anfang 1877 ging die erste Pferdebahn vom Berliner Alexanderplatz zu dem im damaligen Dorf Weißensee gelegenen Schloss in Betrieb. Heute ist diese Strecke die älteste vollständig erhaltene Trasse in der Stadt. Im Zusammenhang mit dem Bau der Industriebahn Friedrichsfelde-Tegel beschleunigte sich die Ansiedlung von industriellen Betrieben, besonders im nördlichen und östlichen Bereich Weißensees.

Mit der Errichtung des sog. Gemeindeforums am Kreuzpfuhl wurde um 1910 der gewachsenen Kommune ein repräsentatives, parkartig gestaltetes Zentrum gegeben. Im Zuge der Bildung der Einheitsgemeinde Groß-Berlin und der damit verbundenen Eingemeindung 1920 entstand der Bezirk Weißensee mit den Ortsteilen Falkenberg, Hohenschönhausen, Malchow, Wartenberg und Weißensee. In den zwanziger Jahren wurden zahlreiche Wohnanlagen errichtet, die  das Erscheinungsbild Weißensees deutlich bereicherten. Dazu zählen u.a. die Bebauung an der Buschallee und an der Trierer Straße von Bruno Taut.

Die in den 80er Jahren errichtete Großsiedlung Hohenschönhausen führte zu einer Bezirksneubildung, in deren Folge dem Bezirk Weißensee die bis dahin zum Bezirk Pankow gehörenden Ortsteile Blankenburg, Heinersdorf und Karow zugeordnet wurden. Diese ehemaligen Dörfer haben sich entlang der S-Bahn-Linie nach Bernau zu Siedlungsgebieten in offener Bauweise mit überwiegender Einfamilienhausbebauung entwickelt, bei denen die historischen und weitestgehend erhaltenen Dorfkerne den Mittelpunkt bilden.

In den letzten Jahren ist Weißensee zu einem bevorzugten Wohnungsneubaustandort geworden. Insbesondere nördlich des Ortskernes Karow wurde auf ehemaligen Ackerflächen das Wohngebiet Karow-Nord errichtet. Im Zuge der Berliner Verwaltungsreform wurde am 1.1.2001 der Großbezirk Pankow, zu dem auch der ehemalige Bezirk Weißensee gehört, gebildet.