Die Bebauung des Territoriums von Prenzlauer Berg begann erst im 18. Jahrhundert, historische Siedlungskerne waren nicht vorhanden. Aufgrund der Lage auf den Ausläufern des Barnim entstanden vor dem Schönhauser Tor ca. 30 Windmühlen, in unmittelbarer Nähe zur Stadt Berlin. Außerdem siedelten sich seit ca.1840 mehrere Brauereien an, die das aus den Tiefbrunnen geförderte Wasser mit ausgezeichneter Qualität und die Möglichkeit unterirdischer Kühlräume aufgrund der Bodenbeschaffenheit nutzten.

Das außerhalb der Akzisemauer Berlins gelegene Gebiet war bis Anfang des 19. Jahrhunderts weitgehend unbebaut und Teil der Berliner Feldmark. Die städtebauliche Struktur des Gebietes wurde wesentlich von den ihren Ursprüngen nach mittelalterlichen, nach Norden und Nordosten führenden Verkehrswegen, der Schönhauser Allee, der Prenzlauer Allee und der Greifswalder Straße geprägt. Ebenfalls älter als die Bebauung ist die die Radialstraßen miteinander verbindende Ringstraße, die heutige Danziger Straße, die seit 1822 als Kommunikationsweg innerhalb der Berliner Feldmark existierte. Mit der Separation der Berliner Hufen in den 20er Jahren des 19. Jahrhunderts begann die allmähliche Parzellierung und Veräußerung des Bodens. Infolge des industriellen Wachstums und der damit verbundenen Bautätigkeit dehnte sich die Stadt Berlin weit über ihre damalige Stadtgrenze, die 1734/37 errichtete Akzisemauer, aus.

Um der Ausdehnung Raum und Boden zur Verfügung zu stellen und dabei den Stadtentwicklungstendenzen Rechnung zu tragen, wurde James Hobrecht, Regierungsbaurat und Kanalisationsfachmann, 1852 vom Berliner Polizeipräsidenten beauftragt, einen Bebauungsplan zu erarbeiten. Der Plan beinhaltete ein Straßenraster mit Baublöcken und Plätzen, das ringartig um die Altstadt gelegt wurde. In der Folgezeit wurden nach diesem Plan und auf der Basis der Berliner Baupolizeiverordnung von 1853 die einzelnen Grundstücke mit Vorderhäusern und mehreren Hinterhäusern nahezu vollständig bebaut. Das gesamte Hobrecht’sche Plangebiet stellt heute noch die größte zusammenhängende Gründerzeitbebauung Berlins dar.

Die Bebauung erfolgte im Wesentlichen von Süden nach Norden. Die älteste Bausubstanz befindet sich in den an den Bezirk Mitte angrenzenden Teilen, in die auch noch die alten Brauereistandorte integriert sind.

In den Quartieren nördlich der Danziger Straße, in denen sich aufgrund der Anlage der Ringbahn (1871) Versorgungswerke von gesamtstädtischer Bedeutung wie das Gaswerk (1872/74) und der Zentralviehhof (1878/81) ansiedelten, wurde die Wohnbebauung bis zum 1.Weltkrieg an die Grenze des damaligen Stadtgebietes herangeführt, ohne jedoch die Flächen vollständig zu bebauen. So konnten in den Randbereichen des Bezirkes umfangreiche Wohnanlagen der zwanziger Jahre des 20.Jahrhunderts entstehen, wie die von Bruno Taut an der Erich-Weinert-Straße.

Da der Bezirk nach dem 2. Weltkrieg flächenmäßig nur begrenzte Kriegsschäden zu verzeichnen hatte, zeigt sich heute noch ein fast geschlossenes Stadtbild aus dem Ende des 19. und dem Beginn des 20. Jahrhunderts. Bauliche Veränderungen wurden in den 70er und 80er Jahren mit der Errichtung eines Wohngebietes in Plattenbauweise auf dem Gelände einer Kleingartenanlage an der Greifswalder Straße und dem Abriss des Gaswerkes vorgenommen. Hier entstand das Wohngebiet am Thälmannpark mit großzügigen öffentlichen Grünflächen, Kultureinrichtungen und dem Zeiss-Planetarium.

Die Gründerzeitviertel von Prenzlauer Berg sind heute das größte Sanierungsgebiet der Stadt.

Der Bezirk Prenzlauer Berg wurde 1920 im Rahmen der Schaffung der Einheitsgemeinde Groß-Berlin als eigenständiger Bezirk mit eigener Verwaltung und kommunaler Vertretungskörperschaft gebildet. Im Zuge der Berliner Verwaltungsreform wurde am 1.1.2001 der Großbezirk Pankow, zu dem auch der ehemalige Bezirk Prenzlauer Berg gehört, gebildet.